揭示出与阿尔茨海默病和癌症相关的酶ADAM10的三维结构

发布时间:2020-01-20 09:03:54
揭示出与阿尔茨海默病和癌症相关的酶ADAM10的三维结构

蛋白ADAM10在健康的细胞间通信中发挥着至关重要的作用,它的功能故障与神经退化、一些乳腺癌和哮喘存在关联。

在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员揭示出ADAM10的原子结构。他们的发现描述了一种阻止类似剪刀的ADAM10随意地切割蛋白的自动防故障机制。相关研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上,论文标题为“Structural Basis for Regulated Proteolysis by the α-Secretase ADAM10”。论文通信作者为哈佛医学院的Stephen Blacklow教授。论文第一作者为哈佛医学院的博士后研究员Tom Seegar。

观察ADAM10的详细形状加深了科学家们对这种分子如何正常地发挥作用的理解,并且为探究它如何发生偏差提供基础。这一发现也为开发特异性地作用于ADAM10的药物来治疗它触发的疾病奠定基础。

ADAM家族

ADAM10仅是人体产生的22种ADAM蛋白酶中的一种。作为“解离素(disintegrin)和金属蛋白酶”的缩写,这些酶通常从细胞膜上伸出来,有助细胞通过切掉细胞表面上的关键蛋白对它们的环境作出反应。

比如,当细胞表明上的Notch受体接收到来自相邻细胞的信息时,ADAM10会切割Notch的膜结合部分,从而启动一系列允许这种信息进入接收细胞中的事件。

在大脑中,ADAM10切割被称作淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)的分子。APP是β淀粉样蛋白(Aβ)的来源而广为人知。作为一种斑块形成物质,Aβ被认为促进阿尔茨海默病产生。但是仅当app被β分泌酶和γ分泌酶加工时,它才变成有毒性的。当某些被称为α分泌酶的ADAM家族成员(包括ADAM10)完成这项工作时,所获得的产物不会淀粉样蛋白,而且似乎是无害的,甚至是保护性的。

考虑到这些作用以及其他的在健康和疾病中的作用,科学家们试图找出:ADAM10如何精确地与各种关键的分子相互作用?是什么阻止它切割附近的每种蛋白?是否能够设计出药物来操纵ADAM10而又不影响其他的ADAM或类似的酶?是否能够仅在大脑中增强ADAM10的活性,或者仅在APP的存在下促进无毒的app加工,同时让ADAM10的其他活性(如Notch信号转导)保持在正常的水平?

通过捕获ADAM10的结构图,这些研究人员能够让人们更加容易地解决这些问题。

图片胜过千言万语

当ADAM10的结构图终于被摄像头而不是X射线晶体分析技术捕捉到时,它与人们期待的中并不相同。Blacklow说,“它并不像是我们基于ADAM22所期待的那样”,其中ADAM22是唯一的另一种结构被科学家们破译出的ADAM家族成员。它并不类似于与它最接近的不属于ADAM家族的分子,比如蛇毒中的一种酶。它也并不符合任何预测的模型。

根据Blacklow的说法,尽管ADAM22看起来像是一个球和一个杯子,但是ADAM10更多地像是箭头形状或者海马形状。

这些研究人员的的重要发现揭示出在年轻的ADAM10从它的前沿一点点地进行切割而产生它的成熟形式之后,它不仅没有受到控制,“而且让细胞表面上的每种蛋白都被剪掉”。相反,一种所谓的富含半胱氨酸的结构域覆盖着含有ADAM10的锐利刀片的口袋,仅当正确的刺激物到来时,才进行剪切。

Seegar说,“这将ADAM10维持在一种受到限制的或者说没有活性的状态。我们并不是第一次猜测存在这样的一种自动防故障机制,但是我们是首次展示这一点。”

从本质上讲,这些研究人员证实ADAM10具有一个“工作端(business end)”,而且该工作端受到它的一个“调节端(regulatory end)”的控制。

接下来,这些研究人员想要了解这种口袋是否被揭示出来的,以及ADAM10是如何识别app的等等。

与此同时,他们已向大众公开了ADAM10的结构细节,“所以任何想要开发治疗阿尔茨海默病的人都能够使用它”Blacklow说

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